ПРЕДВАРИТЕЛЬНЫЙ ОТЧЕТ:
ЭФФЕКТЫ «ТРАНСФЕР-ФАКТОРА» У СТАРЫХ МЫШЕЙ
В.И.Донцов, В.Н.Крутько
Национальный Геронтологический Центр, Лаб.Геронтологии МГМСУ
РЕФЕРАТ
Определяющим для старения самообновляющих тканей с возрастом является резкое снижение скорости их самообновления – снижение физиологической регенерации, а также снижение индуцированного клеточного роста – репаративной регенерации (при повреждениях ткани) и индуцированных различными факторами процессов гиперплазии и гипертрофии тканей (удобный экспериментальный тест – феномен Селье: увеличение массы слюнных желез на введение больших доз адреномиметиков).
Нами разработаны представления о роли специальной субпопуляции Т-лимфоцитов (известной как участвующей в с СКЛ (сингенная смешанная культура лимфоцитов)) в поддержании уровня клеточного роста в организме, и значение снижения ее функции для старения – новая иммунная теория старения. Повышение функции таких клеток – путь к «терапии старения» на уровне клеточных популяций, а также возможность резкого увеличения процессов заживления ран и пр. (возможно, также, контроль за клеточным опухолевым ростом).
Использование в эксперименте Трансфер Фактора (ТФ) показало восстановление резко сниженного у старых мышей потенциала клеточного роста на примере фармакологически индуцированной гиперплазии ткани слюнных желез. Были показаны также иные интересные данные о протективной действии ТФ на иммунную систему старых животных при стрессе.
Представляется перспективным подробное исследование влияние ТФ на общие процессы старения в эксперименте и на процессы репаративной регенерации (особенно у пожилых) в эксперименте и клинике. Представляется возможным резкое расширение показаний к использованию ТФ в клинике, вплоть до универсального применения ТФ у всего населения как уникального средства «анти-возрастной терапии».
ИЗМЕНЕНИЯ ИММУНИТЕТА ПРИ СТАРЕНИИ
После формулировки нобелевским лауреатом Ф.Бернетом иммунологической теории старения функции иммунной системы в период старения подверглись пристальному изучению. Была показана несомненная связь функций иммунной системы с процессом старения:
— прогрессирующая атрофия тимуса и всей лимфоидной ткани с возрастом,
— снижение предстоящей продолжительности жизни при снижении количества циркулирующих Т-лимфоцитов,
— сходство старческих изменений и процессов, наблюдаемых при ранней тимэктомии и иммунодефицитах иной природы, иммунологические расстройства и нарушения экспрессии антигенов гистосовместимости при прогериях и пр.
Возрастные изменения отмечаются для всех функций системы иммунитета, особенно для Т-системы иммунитета:
— атрофия тимуса, селезенки и лимфоузлов, снижение числа периферических Т-клеток,
— увеличение числа незрелых лимфоцитов вследствие задержки их дифференцировки,
— снижение числа предшественников Т-клеток и выраженное снижение продукции тимических гормонов с диссоциацией в сторону активации Т-супрессорных механизмов, сопровождающейся активацией неспецифических Т-хелперов и Т-супрессоров, что растормаживает аутоиммунные процессы,
— уменьшение разнообразия антигенного репертуара лимфоцитов,
— снижение продукции ИЛ-2 Т-хелперами,
— выраженное снижение способности лимфоцитов активироваться собственными клетками организма — снижение так называемой сингенной смешанной культуры лимфоцитов,
— снижение противоопухолевой устойчивости организма и др.
Однако, не удавалось теоретически связать два процесса — прогрессирующую лимфоидную дистрофию с возрастом и прогрессирующее снижение самообновления тканей иного типа как известный главный механизм старения самообновляющихся тканей в старости.
Известно, что такое снижение самообновления разнообразных тканей с возрастом сопровождается по неясным причинам развитием генерализованного G1/S блока для процессов пролиферации: увеличивается число готовых к пролиферации, но не получивших дальнейшего стимула для этого процесса клеток. В то же время, в иммунологии хорошо известен такой G1/S блок, типичный для лимфоцитов-эффекторов старых животных, но в иммунологии хорошо изучена многими авторами и причина его — дисбаланс функций Т-лимфоцитов-регуляторов, заключающийся в снижении общего числа Т-регуляторов и повышении доли Т-ингибиторов.
Эти данные, наряду с известным резким снижением sMLC (сСКЛ ) в старости, корреспондируют с выдвинутыми нами представлениями о специальной системе в организме, осуществляющей контроль клеточного роста для всех типов соматических клеток и представленной специальными субпопуляциями Т-лимфоцитов (система КРП – клеточной регуляции пролиферации).
Исходя из всего этого, нами была разработана новая лимфоидная (иммунная) теория старения (Донцов В.И. Регуляция лимфоцитами клеточной пролиферации — альтернатива теории “противоопухолевого надзора”?.// Иммунология. 1989. N. 5. С. 94-96. Донцов В.И. Иммунобиология постнатального развития. М.:РАН, МОИП. Наука. 1990.).
НОВАЯ ИММУННАЯ ТЕОРИЯ СТАРЕНИЯ
Наличие раннего инволюирования тимуса всегда привлекало биологов старения в плане анализа связи иммунитета и старения, но только данные о системе КРП и о прямом участии Т-лимфоцитов в поддержании потенциала клеточного роста соматических тканей позволяют прямо подойти к рассмотрению данного вопроса. Гипотеза КРП органично объясняет многие факты и включает ряд теорий о старении, в частности, теории о связи старения и ограничения роста, исчерпании программы развития, старении и дифференцировки тканей и пр.
Основные положения новой иммунной теории старения, развитой с участием системы КРП, могут быть сведены к следующему:
1. Ведущим механизмом старения соматических тканей является снижение их клеточного самообновления.
2. Снижение потенциала клеточного роста соматических тканей при старении определяется изменениями в системе лимфоидной регуляции пролиферации соматических клеток.
3. Сущностью изменений КРП в старости является увеличение доли КРП ингибиторов и абсолютное снижение общего числа КРП.
4. Нарушение соотношения КРП стимулирующего и ингибирующего типов ведет к снижению скорости продвижения соматических клеток из фазы G1 в S, формируя G1/S блок в тканях старых животных.
5. Прогрессирующее снижение пролиферативной активности клеток соматических тканей ведет к увеличению доли «старых» клеток, при этом «старческие» изменения являются результатом проявления нормальных свойств таких, углубившихся в состояние дифференцировки, клеток с длительным периодом жизни.
6. Так как в тканях всегда идут процессы замещения молодыми клетками, наряду с процессами старения формируются процессы приспособления, гипертрофии и пр.
7. Изменения системы КРП являются результатом продолжения действия регуляторов ограничения роста организма после того, как рост закончен, при участии гипоталамо-гипофизарной системы и тимуса.
НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ИММУНОФАРМАКОКОРРЕКЦИИ ДЛЯ ГЕРОПРОФИЛАКТИКИ И БИОАКТИВАЦИИ
Возрастной иммунодефицит у мышей показан на рисунке 1. Видно, что с возрастом резчайшим образом снижается относительное количество лимфоидной ткани в отношении на единицу массы животного. Такой иммунодефицит сопровождается также выраженным снижением с возрастом потенциала роста тканей и снижением реакции КРП в ходе рост-индуцируемых процессов – рисунок 2 (использован феномен фармакологически-индуцированной пролиферации тканей под действием адреномиметиков – феномен Селье). При этом кинетика гиперпластической реакции изменяется характерным для старения образом: удлиняется время реакции, время достижения пика гиперплазии, снижается абсолютное значение достигаемого максимума реакции – рисунок 3.
Этот иммунодефицит можно коррегировать некоторыми иммуномодуляторами, например, препаратами цинка, эти же вещества способны восстанавливать и ростовые потенции тканей старых мышей (Донцов, Крутько, Подколзин, 2001 и др.) .
Известно, что соли цинка обладают выраженным иммунокоррегирующим эффектом, влияя на обмен двух- валентных ионов, на индукцию Т-клеток в ходе иммунной реакции. Типичен дозо-зависимый эффект этих веществ и благоприятное действие в пожилом возрасте, что определяет включение их в состав ряда биостимулирующих и иммунокоррегирующих фармакопрепаратов.
